49.1 抗惡性腫瘤藥
    治療惡性腫瘤的方法仍為手術切除、放射治療和化學治療，后者仍為臨床治療的重要方法。抗惡性腫瘤藥對癌細胞和人體正常細胞的選擇性差別不大，因而應用過程中的不良反應廣泛而嚴重。另外，易產生耐藥性也是治療過程中的問題之一。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效有顯著的提高，并明顯減少了不良反應
及(ji)耐(nai)藥性的(de)發生.隨著惡性腫(zhong)瘤分(fen)子生物(wu)(wu)學研究(jiu)的(de)開(kai)展，如(ru)對生長(chang)因子(血(xue)小板衍生的(de)生長(chang)因子)、生長(chang)抑制因子(干擾素(su))、原癌(ai)基(ji)因(C—ras、 H—ras、 myc、 fos)以及(ji)癌(ai)促(cu)進因子( phorbol酯)等的(de)研究(jiu)，新的(de)抗(kang)惡性腫(zhong)瘤藥物(wu)(wu)及(ji)基(ji)因療法(fa)已開(kai)始出現。近(jin)年來，對癌(ai)細胞分(fen)化誘導劑維甲酸( retinoids)的(de)研究(jiu)，在(zai)實驗研究(jiu)方面也已取得(de)較大進展，在(zai)臨床初步試用，出現了可喜的(de)苗頭。

49.1.1 對生物大分子的作用及藥物分類
1. 影(ying)響核酸(DNA， RNA)生物合成腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)（tumor）則包括(kuo)良性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)和惡(e)(e)性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)，在希(xi)臘(la)語(yu)中有(you)墳(fen)墓之(zhi)意（tymbos），在拉丁語(yu)中意為(wei)(wei)(wei)腫(zhong)(zhong)(zhong)脹（tumere）。而癌(ai)癥（cancer），泛指所(suo)有(you)惡(e)(e)性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)，是(shi)由(you)古(gu)希(xi)臘(la)的(de)Hippocrates所(suo)命名，意即有(you)爪樣突起(qi)、橫(heng)行侵犯(fan)的(de)螃蟹；我國古(gu)人稱(cheng)癌(ai)為(wei)(wei)(wei)巖，以巖石的(de)堅不(bu)可(ke)克，頑不(bu)可(ke)變來(lai)形容癌(ai)癥難以治愈的(de)本(ben)(ben)(ben)質特征(zheng)。對(dui)于上(shang)皮來(lai)源的(de)惡(e)(e)性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)稱(cheng)之(zhi)為(wei)(wei)(wei)癌(ai)（carcinoma），對(dui)間(jian)葉組(zu)織來(lai)源的(de)惡(e)(e)性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)則稱(cheng)之(zhi)為(wei)(wei)(wei)肉瘤(liu)(liu)（sarcoma）。腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)不(bu)管(guan)(guan)是(shi)良性(xing)(xing)還是(shi)惡(e)(e)性(xing)(xing)，也(ye)不(bu)管(guan)(guan)是(shi)上(shang)皮組(zu)織來(lai)源還是(shi)間(jian)葉組(zu)織來(lai)源，本(ben)(ben)(ben)質上(shang)都表現(xian)為(wei)(wei)(wei)細(xi)胞失去控制的(de)異(yi)常(chang)增殖，這種異(yi)常(chang)生長的(de)能力除了表現(xian)為(wei)(wei)(wei)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)本(ben)(ben)(ben)身(shen)的(de)持續生長之(zhi)外，在惡(e)(e)性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)還表現(xian)為(wei)(wei)(wei)對(dui)鄰(lin)近正常(chang)組(zu)織的(de)侵犯(fan)及經血管(guan)(guan)、淋(lin)巴管(guan)(guan)和體(ti)腔轉移(yi)到身(shen)體(ti)其他部位。

    惡性腫(zhong)(zhong)瘤已經(jing)稱為(wei)人(ren)(ren)(ren)類(lei)死(si)(si)亡的(de)第(di)一(yi)位(wei)(wei)(wei)或第(di)二位(wei)(wei)(wei)原(yuan)因，每年全(quan)(quan)世(shi)界約(yue)有700萬人(ren)(ren)(ren)死(si)(si)于癌癥(zheng)。盡(jin)管一(yi)些發達國(guo)家如(ru)美(mei)國(guo)、英國(guo)、日本等相(xiang)比，我(wo)國(guo)惡性腫(zhong)(zhong)瘤死(si)(si)亡率(lv)占總死(si)(si)亡的(de)比例相(xiang)對較(jiao)低，在我(wo)國(guo)全(quan)(quan)國(guo)范(fan)圍內惡性腫(zhong)(zhong)瘤在全(quan)(quan)國(guo)范(fan)圍內惡性腫(zhong)(zhong)瘤在各(ge)(ge)種死(si)(si)因中也(ye)(ye)已經(jing)排在第(di)二位(wei)(wei)(wei)，在城市已排在首(shou)位(wei)(wei)(wei)；并(bing)且從70年代到90年代，腫(zhong)(zhong)瘤死(si)(si)亡率(lv)呈明(ming)顯上升趨勢，由83.65/10萬上升至108.26/10萬，可(ke)見癌癥(zheng)對人(ren)(ren)(ren)民健康的(de)危(wei)害的(de)嚴重程度。因此(ci)，各(ge)(ge)國(guo)都投入大量的(de)人(ren)(ren)(ren)力和物(wu)力解決這(zhe)一(yi)難題。如(ru)美(mei)國(guo)、日本近年用于癌癥(zheng)研(yan)究經(jing)費提(ti)高數10倍。我(wo)國(guo)也(ye)(ye)制定了癌癥(zheng)科研(yan)規(gui)劃。

    人們普(pu)遍認為(wei)癌(ai)癥(zheng)(zheng)是(shi)(shi)“醫(yi)學(xue)上(shang)的失敗”，患(huan)(huan)上(shang)癌(ai)癥(zheng)(zheng)便是(shi)(shi)被判了(le)死刑(xing)；然而這樣的時代已經一去不復返了(le)。今天不管(guan)是(shi)(shi)通過手(shou)術、放療、化療或者綜(zong)合治(zhi)療，已經有(you)30％以上(shang)的癌(ai)癥(zheng)(zheng)有(you)可能得到根(gen)治(zhi)，特別是(shi)(shi)那些能在發病(bing)早期(qi)被發現的患(huan)(huan)者。也許，我們更有(you)理由把癌(ai)癥(zheng)(zheng)與病(bing)毒性(xing)(xing)疾病(bing)、老年性(xing)(xing)疾病(bing)并稱為(wei)“現代醫(yi)學(xue)的三大挑(tiao)戰”。

    對于(yu)癌癥的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)，現(xian)主(zhu)(zhu)要方法(fa)為手(shou)術治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)、放(fang)療(liao)(liao)(liao)、化療(liao)(liao)(liao)、免疫療(liao)(liao)(liao)法(fa)。雖然對早期腫瘤(liu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)，外科(ke)療(liao)(liao)(liao)法(fa)為首(shou)選(xuan)，在某些情況下放(fang)射治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)也(ye)有很好療(liao)(liao)(liao)效。但由于(yu)手(shou)術治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)及放(fang)射治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)均(jun)為一(yi)(yi)種局部治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)手(shou)段，對惡性(xing)(xing)腫瘤(liu)這一(yi)(yi)全身(shen)疾病(bing)有一(yi)(yi)定(ding)的(de)局限(xian)性(xing)(xing)。所(suo)以藥物(wu)療(liao)(liao)(liao)法(fa)非常(chang)重(zhong)要。目(mu)前已有50余種具有不同(tong)作用(yong)機理的(de)抗(kang)癌藥物(wu)在臨(lin)床應用(yong)，抗(kang)腫瘤(liu)藥先驅Elion及Hit Chings被(bei)授予(yu)1988年諾貝爾醫學獎一(yi)(yi)事說明抗(kang)腫瘤(liu)藥物(wu)研(yan)(yan)的(de)重(zhong)要性(xing)(xing)。目(mu)前，抗(kang)腫瘤(liu)藥物(wu)存在的(de)主(zhu)(zhu)要問題是選(xuan)擇性(xing)(xing)低，毒性(xing)(xing)大，引起免疫抑制(zhi)，耐藥性(xing)(xing)等。所(suo)以研(yan)(yan)制(zhi)新(xin)型(xing)抗(kang)腫瘤(liu)藥物(wu)及基(ji)因治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)癌癥成(cheng)為熱點。

    本課的目的是讓大家初步(bu)掌(zhang)握各類抗惡性腫瘤藥的作(zuo)(zuo)用(yong)原理(li)、臨床應用(yong)、不良(liang)反(fan)應及用(yong)藥原則，并了解非(fei)細胞毒類抗腫瘤藥作(zuo)(zuo)用(yong)機制和有(you)關藥物進展，為合理(li)應用(yong)抗癌藥打下基礎。

第一節 抗腫瘤藥的藥理學基礎
一(yi)、抗腫(zhong)瘤藥的(de)分類

（一）細胞毒類(lei)抗(kang)腫瘤藥

1.根(gen)據藥物(wu)(wu)(wu)化學結構和來源(yuan)：烷化劑(ji)；抗(kang)代謝(xie)物(wu)(wu)(wu)；，抗(kang)腫(zhong)瘤抗(kang)生素；抗(kang)腫(zhong)瘤植物(wu)(wu)(wu)藥；其他類。

2.根據抗腫瘤藥(yao)物的生化機制：干擾(rao)核(he)酸(suan)生物合成(cheng)的藥(yao)物；直接影響DNA結構和(he)(he)功能的藥(yao)物；干擾(rao)轉錄過程和(he)(he)阻止RNA合成(cheng)的藥(yao)物；干擾(rao)蛋白合成(cheng)和(he)(he)功能的藥(yao)物。

3.根據藥(yao)物作(zuo)用的周(zhou)期(qi)或時相特異性：細胞(bao)周(zhou)期(qi)非(fei)特異性藥(yao)物；細胞(bao)周(zhou)期(qi)特異性藥(yao)物。

（二(er)）非細胞毒類抗(kang)腫瘤藥

1.調節(jie)體(ti)內激(ji)素平衡藥物

2.單克隆抗(kang)體

3.信(xin)號轉導抑制劑(ji)

4.細胞(bao)分化誘(you)導劑

5.細胞凋亡(wang)誘(you)導劑

6.新生(sheng)血(xue)管生(sheng)成抑(yi)制劑

二(er)、抗腫瘤(liu)藥的(de)作(zuo)用機制

（一）細胞毒類抗腫瘤藥作用機制(zhi)

（二）非細胞毒類抗(kang)腫(zhong)瘤藥作用機制

改變體(ti)內激素平衡失調(diao)(diao)狀態的(de)(de)(de)某(mou)些激素及(ji)(ji)其(qi)拮抗(kang)藥(yao)；針對某(mou)些增殖相(xiang)關(guan)受(shou)體(ti)的(de)(de)(de)單克隆抗(kang)體(ti)；以細胞(bao)信號轉(zhuan)導分(fen)子為靶點的(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白酪氨(an)酸(suan)激酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、法尼(ni)基(ji)蛋(dan)(dan)白轉(zhuan)移(yi)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、細胞(bao)周期(qi)調(diao)(diao)控劑(ji)(ji)(ji)等；促(cu)進(jin)腫(zhong)瘤細胞(bao)分(fen)化的(de)(de)(de)誘導劑(ji)(ji)(ji)；促(cu)進(jin)腫(zhong)瘤細胞(bao)凋亡的(de)(de)(de)誘導劑(ji)(ji)(ji)；破(po)壞或(huo)抑(yi)制(zhi)新生(sheng)(sheng)血管生(sheng)(sheng)成(cheng)，有(you)效地阻止腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)長(chang)和(he)轉(zhuan)移(yi)的(de)(de)(de)新生(sheng)(sheng)血管生(sheng)(sheng)成(cheng)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)；減(jian)少癌細胞(bao)脫落、黏附和(he)基(ji)底膜降解的(de)(de)(de)抗(kang)轉(zhuan)移(yi)藥(yao)；以端粒酶(mei)為靶點的(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)；針對腫(zhong)瘤細胞(bao)耐藥(yao)的(de)(de)(de)逆轉(zhuan)劑(ji)(ji)(ji)；增強放療和(he)化療療效增敏劑(ji)(ji)(ji)及(ji)(ji)基(ji)因治療藥(yao)物等。

第二節  細(xi)胞毒類抗腫瘤藥

一、干擾核酸生物(wu)合(he)成的藥物(wu)（抗代謝藥）

    抗(kang)代謝(xie)藥(yao)(yao)是一類化學結構和核酸代謝(xie)的必需物質如葉(xie)酸、嘌呤、嘧啶等相(xiang)似，可以通過特異性(xing)干擾核酸的代謝(xie)，阻止細胞的分(fen)裂和增殖(zhi)。此類藥(yao)(yao)物主要作用(yong)于S期細胞，屬于細胞周期特異性(xing)藥(yao)(yao)物。

（一）二氫(qing)葉(xie)酸還原酶(mei)抑制(zhi)劑－甲(jia)氨蝶呤（MTX）

其化(hua)學結構(gou)與葉(xie)酸(suan)(suan)相似(si)，對二(er)氫葉(xie)酸(suan)(suan)還原酶(mei)有(you)強大(da)而持(chi)久的抑制(zhi)作用(yong)，使二(er)氫葉(xie)酸(suan)(suan)不(bu)能變成(cheng)(cheng)(cheng)四(si)氫葉(xie)酸(suan)(suan)，從而使5，10甲酰四(si)氫葉(xie)酸(suan)(suan)產生不(bu)足，使dTMP合成(cheng)(cheng)(cheng)受阻(zu)，DNA合成(cheng)(cheng)(cheng)障礙。也(ye)可干擾(rao)RNA和蛋白(bai)質(zhi)的合成(cheng)(cheng)(cheng)。對增(zeng)殖期(qi)細胞(bao)作用(yong)強，主要(yao)作用(yong)于(yu)S期(qi)細胞(bao)。對G1期(qi)細胞(bao)也(ye)有(you)作用(yong)。主要(yao)用(yong)于(yu)兒童急性白(bai)血病療(liao)效(xiao)(xiao)顯著，與糖皮(pi)質(zhi)激素、長(chang)春堿和巰嘌(piao)呤合用(yong)完全緩減率(lv)達90%；成(cheng)(cheng)(cheng)人療(liao)效(xiao)(xiao)差。也(ye)用(yong)于(yu)絨(rong)毛(mao)膜(mo)上皮(pi)癌，惡性葡萄胎等(deng)。對頭頸部、乳癌、肺、胃(wei)腸等(deng)部位實(shi)體(ti)瘤均有(you)療(liao)效(xiao)(xiao)。毒性反(fan)應中(zhong)，骨髓(sui)抑制(zhi)最為(wei)(wei)突出，為(wei)(wei)了減輕MTX的骨髓(sui)毒性，可在(zai)應用(yong)大(da)劑(ji)量MTX一定時間后肌注亞葉(xie)酸(suan)(suan)鈣作為(wei)(wei)救援劑(ji)，以保護(hu)骨髓(sui)正常細胞(bao)。

（二）胸(xiong)苷(gan)酸合成酶抑(yi)制劑－氟尿嘧啶(5-Fu)

其(qi)是尿(niao)嘧(mi)啶(ding)(ding)(ding)的衍生物，為抗嘧(mi)啶(ding)(ding)(ding)藥(yao)物。氟尿(niao)嘧(mi)啶(ding)(ding)(ding)口服吸收(shou)不規則(ze)，個體(ti)差異(yi)較(jiao)大。多采用靜脈注射(she)給(gei)藥(yao)。在體(ti)內轉變氟尿(niao)嘧(mi)啶(ding)(ding)(ding)脫氧核苷酸，抑制脫氧胸(xiong)苷酸合(he)成(cheng)酶，阻止dUMP甲(jia)基化(hua)轉變為d-TMP，從而影響DNA的合(he)成(cheng)，對(dui)(dui)S期細(xi)胞最敏感(gan)。氟尿(niao)嘧(mi)啶(ding)(ding)(ding)的代謝產(chan)物還可以(yi)摻入RNA的合(he)成(cheng)，干擾RNA和蛋白質的合(he)成(cheng)，對(dui)(dui)其(qi)他各期細(xi)胞也有(you)(you)一定的作(zuo)用。對(dui)(dui)消(xiao)化(hua)道(dao)癌(ai)和乳腺癌(ai)療(liao)效顯著，絨毛膜上皮癌(ai)、宮(gong)頸癌(ai)、卵巢癌(ai)等也有(you)(you)療(liao)效。對(dui)(dui)骨髓和消(xiao)化(hua)道(dao)毒(du)性較(jiao)大，出(chu)現出(chu)血(xue)性腹瀉應立即停藥(yao)，可引起(qi)脫發、皮膚色素沉著，偶見肝、腎損害。

（三）嘌(piao)呤核苷酸互變抑制劑－巰嘌(piao)呤（6-MP）

其結構和次黃嘌呤(ling)(ling)相似，為(wei)抗嘌呤(ling)(ling)藥物(wu)。巰嘌呤(ling)(ling)口(kou)服(fu)吸(xi)收不完全，生物(wu)利用(yong)度(du)個體差異大。可(ke)能(neng)與(yu)首關消除有關。經肝代(dai)謝(xie)和部分原形經腎排泄。在體內(nei)轉變為(wei)黃嘌呤(ling)(ling)核(he)苷酸及硫代(dai)肌苷酸，阻(zu)止(zhi)肌苷酸轉變為(wei)腺嘌呤(ling)(ling)核(he)苷酸和鳥嘌呤(ling)(ling)核(he)苷酸，從(cong)而阻(zu)止(zhi)核(he)酸的(de)合成。對S期細(xi)胞最敏感。主(zhu)要(yao)用(yong)于急性淋(lin)巴(ba)細(xi)胞白血病的(de)維持治療，大劑量對絨(rong)毛膜上皮癌也有效，還可(ke)用(yong)于惡(e)性葡萄(tao)胎、惡(e)性淋(lin)巴(ba)瘤、多發性骨髓瘤等。

（四）核(he)苷酸還(huan)原(yuan)酶抑制劑－羥基脲（HU）

   其是(shi)核苷酸還原酶(mei)抑制(zhi)劑，阻止胞(bao)(bao)苷酸轉(zhuan)變為脫氧胞(bao)(bao)苷酸，從而抑制(zhi)DNA合(he)成。選擇性的作用(yong)于S期細(xi)胞(bao)(bao)；并對G1-S期邊界有延緩(huan)作用(yong)，使細(xi)胞(bao)(bao)集中在G1期，待(dai)藥物作用(yong)消失后，腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)(bao)即(ji)同步進入下一(yi)時(shi)相(xiang)，再用(yong)作用(yong)于后一(yi)時(shi)相(xiang)（S期）敏感的藥物或放(fang)射治療(liao)(liao)可提高療(liao)(liao)效(xiao)。主要用(yong)于慢性粒細(xi)胞(bao)(bao)白血病(bing)，療(liao)(liao)效(xiao)顯著。對轉(zhuan)移性黑色素瘤(liu)也有效(xiao)。

（五）DNA多聚(ju)酶抑(yi)制劑(ji)－阿糖胞苷（Ara-C）

其在(zai)體內經脫(tuo)氧(yang)胞苷激(ji)酶的(de)(de)催化(hua)，轉變為二或三磷酸阿糖胞苷后，抑制DNA多聚(ju)酶的(de)(de)活性而影響DNA的(de)(de)合成。S期細(xi)胞最敏(min)感，也可摻入DNA中干(gan)擾(rao)其復制，使細(xi)胞死亡。主要用于成人急性粒細(xi)胞白血病或單(dan)核細(xi)胞白血病、惡性淋巴(ba)瘤、消(xiao)化(hua)道癌等。

二、影響DNA結(jie)構與功(gong)能的藥(yao)物  

（一）烷化劑

烷(wan)(wan)化(hua)劑(ji)是第一個用于腫(zhong)瘤(liu)治療(liao)的(de)化(hua)療(liao)藥(yao)物(wu)。雖然烷(wan)(wan)化(hua)劑(ji)結果各(ge)異(yi)，但都具(ju)有活潑(po)的(de)烷(wan)(wan)化(hua)基團，能(neng)(neng)與許多細(xi)胞(bao)DNA、RNA或蛋白質(zhi)中的(de)親核(he)機團（氨基、咪(mi)唑、硫(liu)基、羧基和(he)磷酸(suan)基）起烷(wan)(wan)化(hua)作(zuo)用，形(xing)成交(jiao)叉(cha)聯(lian)結或脫(tuo)嘌呤作(zuo)用，使DNA鏈(lian)斷裂；當(dang)DNA 再次復(fu)制核(he)酸(suan)時(shi)，堿基錯配，導致DNA結構和(he)功能(neng)(neng)的(de)損(sun)害，甚(shen)至細(xi)胞(bao)死亡。屬于周(zhou)期非(fei)特異(yi)藥(yao)物(wu)，能(neng)(neng)殺滅各(ge)期的(de)瘤(liu)細(xi)胞(bao)。目前，常用的(de)烷(wan)(wan)化(hua)劑(ji)有以下幾(ji)種：氮芥類(lei)(lei)(lei)如(ru)(ru)氮芥、環磷酰胺；乙烯亞(ya)胺類(lei)(lei)(lei)如(ru)(ru)噻(sai)替(ti)派；亞(ya)硝脲(niao)類(lei)(lei)(lei)如(ru)(ru)卡莫司汀；甲(jia)烷(wan)(wan)磺酸(suan)酯類(lei)(lei)(lei)如(ru)(ru)白消安。

1．氮(dan)芥  受(shou)芥子氣(qi)的(de)(de)啟發產生的(de)(de)，芥子氣(qi)是一種戰爭毒(du)氣(qi)，主(zhu)要損(sun)傷皮膚黏膜，引起潰(kui)瘍(yang)、水皰等。如(ru)2003年在齊齊哈爾發現(xian)日軍留下來的(de)(de)戰爭毒(du)氣(qi)芥子氣(qi)使民工(gong)嚴重受(shou)傷，死亡。后進(jin)行了(le)賠償，氮(dan)芥因毒(du)性大，現(xian)已(yi)少用，但應(ying)記住(zhu)其是最早用于臨床治(zhi)療惡性腫(zhong)瘤的(de)(de)烷化劑。

2．環磷(lin)(lin)(lin)(lin)酰胺(an)(an)(an)(an)  環磷(lin)(lin)(lin)(lin)酰胺(an)(an)(an)(an)本身(shen)無(wu)抗腫瘤(liu)活性(xing)，在肝內(nei)經細(xi)胞色(se)素P-450氧化形成中(zhong)間產物醛磷(lin)(lin)(lin)(lin)酰胺(an)(an)(an)(an)，再在腫瘤(liu)細(xi)胞內(nei)分解出磷(lin)(lin)(lin)(lin)酰胺(an)(an)(an)(an)氮芥，才(cai)與DNA起烷化作用(yong)。抗癌譜較廣，其(qi)作用(yong)機制與氮芥類似(si)。主要用(yong)于霍(huo)奇金病、網織細(xi)胞肉瘤(liu)及其(qi)他惡性(xing)淋(lin)巴瘤(liu)。對多發性(xing)骨髓瘤(liu)、卵(luan)巢(chao)癌、乳腺癌也有(you)(you)效。大劑量(liang)環磷(lin)(lin)(lin)(lin)酰胺(an)(an)(an)(an)可引起出血(xue)性(xing)膀胱炎，可能與大量(liang)代謝(xie)物丙烯醛經泌尿道(dao)排泄有(you)(you)關，同時應用(yong)美司鈉可預防(fang)發生。

3．塞替哌  其化學結構中含三個乙烯亞(ya)胺基團，性(xing)質非常(chang)活潑(po)，能(neng)于細(xi)胞(bao)內DNA的核堿(jian)基（如(ru)鳥嘌呤）結合，抑制瘤細(xi)胞(bao)分裂，作用機(ji)制與氮芥相似。對乳(ru)癌及卵巢癌有較好的療效(xiao)。腹腔給藥，可使腫(zhong)瘤引起的腹水消失(shi)。不良反應較輕。

4．白消安(an)  主要(yao)用于治療慢性粒(li)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)白血病(bing)，對慢粒(li)急性病(bing)變無效。其小劑(ji)量可(ke)抑制粒(li)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的生成，大劑(ji)量可(ke)抑制血小板及紅細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系統。長期用藥要(yao)注意(yi)肺纖維化。

5. 卡莫司汀 （卡氮芥，BCNU）為亞(ya)硝脲(niao)類烷化劑(ji)。除了烷化DNA外，對(dui)蛋(dan)白(bai)質和RNA也有(you)(you)(you)烷化作(zuo)用。BCNU具有(you)(you)(you)高度脂溶性(xing)，并能通過血腦屏障。主要(yao)用于原發或顱(lu)內轉移(yi)腦瘤，對(dui)惡(e)性(xing)淋巴瘤、骨髓瘤等有(you)(you)(you)一定(ding)療(liao)效(xiao)。主要(yao)不良反應有(you)(you)(you)骨髓抑制(zhi)、胃腸道(dao)反應及肺(fei)部毒性(xing)等。

（二）破壞DNA的鉑類配合物

1．順鉑(bo)(bo)  為(wei)二價鉑(bo)(bo)同一個(ge)氯圓子和兩個(ge)氨基(ji)結(jie)(jie)(jie)合成的金(jin)屬配合物。進入體內(nei)后，作(zuo)用(yong)類似烷(wan)化劑，在體內(nei)將(jiang)氯解離后，二價鉑(bo)(bo)與DNA上的鳥嘌(piao)呤、腺嘌(piao)呤和胞嘧啶(ding)形成交叉聯結(jie)(jie)(jie)，從(cong)而(er)(er)破壞(huai)DNA的結(jie)(jie)(jie)構和功能。具(ju)有(you)抗瘤(liu)譜較廣，對乏氧細胞有(you)效(xiao)的特點(dian)。對非精原細胞性(xing)睪(gao)丸瘤(liu)最有(you)效(xiao)，也可用(yong)于卵巢癌(ai)、非、肺癌(ai)、膀胱癌(ai)、子宮頸癌(ai)。大劑量或連續用(yong)藥可致嚴重而(er)(er)持久(jiu)的腎毒性(xing)。

2．卡(ka)鉑  為(wei)第(di)二代鉑類(lei)配合物，作用機(ji)制(zhi)與順鉑相似，但水(shui)溶性(xing)較(jiao)好，抗惡性(xing)腫瘤(liu)活性(xing)較(jiao)強，腎毒(du)性(xing)小，已(yi)在臨(lin)床(chuang)上廣泛應用。

（三）破壞(huai)DNA的抗(kang)生(sheng)素類

1．絲裂(lie)(lie)霉素(su) （自(zi)力(li)霉素(su)， MMC） 其化學結構(gou)中有乙撐亞胺及(ji)氨甲酰酯基團，具有烷化作用(yong)。能與DNA的雙鏈(lian)形成交叉聯結，可抑(yi)(yi)制DNA復制，也(ye)能使部分DNA鏈(lian)斷裂(lie)(lie)。抗瘤譜(pu)廣，用(yong)于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性(xing)粒細(xi)胞(bao)性(xing)白(bai)血(xue)病、惡性(xing)淋(lin)巴(ba)瘤等。不良(liang)反(fan)(fan)應(ying)主要為(wei)(wei)明顯而持久(jiu)的骨髓抑(yi)(yi)制，其次為(wei)(wei)消化道反(fan)(fan)應(ying)，注(zhu)射局(ju)部刺激(ji)性(xing)大。

2．博來(lai)霉素 (BLM)  屬(shu)于(yu)直(zhi)接破壞(huai)DNA的(de)(de)抗生素，給藥(yao)后分(fen)布在腫瘤組織(zhi)中的(de)(de)濃度較高，其可與(yu)銅(tong)或(huo)鐵離子(zi)絡合，使氧(yang)分(fen)子(zi)形成氧(yang)自由(you)基(ji)及(ji)(ji)羥(qian)自由(you)基(ji)，從而使DNA單鏈斷裂，阻(zu)止DNA復(fu)制，干擾細胞(bao)分(fen)裂增(zeng)殖。主要用(yong)(yong)于(yu)鱗狀(zhuang)上(shang)皮(pi)癌(ai)(ai)(ai)，如(ru)頭頸(jing)部的(de)(de)癌(ai)(ai)(ai)、口(kou)腔癌(ai)(ai)(ai)、食管(guan)癌(ai)(ai)(ai)、肺磷癌(ai)(ai)(ai)、陰頸(jing)癌(ai)(ai)(ai)等；與(yu)長春花堿、順(shun)鉑合用(yong)(yong)，治療睪丸癌(ai)(ai)(ai)，效果極佳(jia)；也可用(yong)(yong)于(yu)淋(lin)巴瘤的(de)(de)聯(lian)合治療。對骨髓及(ji)(ji)免疫功能(neng)(neng)影響小，但肺毒性最(zui)為(wei)嚴重，可引(yin)起間質性肺炎或(huo)肺纖維化，可能(neng)(neng)與(yu)肺內(nei)皮(pi)細胞(bao)缺少使博來(lai)霉素滅活的(de)(de)酶有(you)關。

（四）拓撲異構(gou)酶抑制(zhi)劑(ji)

 1．喜樹(shu)堿(jian)類(lei)(lei)（喜樹(shu)堿(jian)，羥(qian)喜樹(shu)堿(jian)，拓撲特(te)肯，依(yi)林特(te)肯） 該類(lei)(lei)藥能干(gan)擾(rao)拓撲異(yi)構(gou)酶Ⅰ的作用，從而(er)干(gan)擾(rao)DNA的結構(gou)和功能。屬于細胞周期非特(te)異(yi)性(xing)藥物(wu)，對(dui)S期作用強于G1和G2期。對(dui)胃(wei)癌(ai)、絨癌(ai)、惡性(xing)葡萄胎(tai)、急慢粒等有(you)一定療效。喜樹(shu)堿(jian)不良反應較(jiao)大，主要有(you)泌尿(niao)道(dao)刺(ci)激(ji)癥狀、消化道(dao)反應、骨(gu)髓抑制及脫發等。羥(qian)喜樹(shu)堿(jian)毒性(xing)反應則較(jiao)小(xiao)。

2．鬼(gui)臼(jiu)毒素衍生(sheng)物（鬼(gui)臼(jiu)毒素，依托(tuo)泊(bo)苷VP16，替尼泊(bo)苷VM26） 鬼(gui)臼(jiu)毒素能與(yu)微管(guan)蛋白相結合，抑(yi)制(zhi)(zhi)微管(guan)聚合，從而(er)破壞紡錘絲的形成。但VP16和VM26則不(bu)同，主要抑(yi)制(zhi)(zhi)拓撲異構(gou)酶Ⅱ的活性，從而(er)干擾(rao)DNA的結構(gou)和功能。屬于細(xi)胞(bao)周(zhou)期非(fei)特異性藥(yao)物，對S期和G2期細(xi)胞(bao)。主要與(yu)其他藥(yao)合用，治療(liao)睪丸癌、肺小細(xi)胞(bao)癌等(deng)。

三(san)、干(gan)擾轉錄過(guo)程和阻止RNA合成的藥物(wu)

藥物可嵌入DNA堿基對之間，干(gan)擾轉錄過(guo)程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。如多柔比星等蒽環類(lei)抗生(sheng)物和放線菌素D。

1.放線(xian)(xian)菌素  放線(xian)(xian)菌素D（更(geng)生(sheng)霉素）為多肽(tai)類抗(kang)惡性腫瘤抗(kang)生(sheng)素。能嵌(qian)入DNA雙螺旋(xuan)中相鄰的(de)(de)鳥(niao)嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基之間，與DNA結合成復合體(ti)，阻(zu)止(zhi)(zhi)RNA多聚酶的(de)(de)功能，從而阻(zu)止(zhi)(zhi)mRNA的(de)(de)合成。屬于(yu)細(xi)胞周期特異性藥(yao)物，抗(kang)癌譜較窄(zhai)，對惡性葡萄胎(tai)、絨(rong)毛膜上(shang)皮癌、霍(huo)奇金病、惡性淋巴瘤、腎(shen)母細(xi)胞瘤、骨(gu)骼肌(ji)肉瘤及神經(jing)母細(xi)胞瘤療效較好(hao)。

2．阿(a)霉素（多柔比星(xing)） 為(wei)蒽(en)環類抗生素，能嵌入DNA堿基對(dui)之間，改(gai)變(bian)DNA模板(ban)性(xing)(xing)質(zhi)，阻止(zhi)轉錄(lu)過程，抑制DNA及RNA合成(cheng)。屬(shu)周期非特異性(xing)(xing)藥物，但(dan)對(dui)S期細胞(bao)有更強的殺滅作用(yong)(yong)。阿(a)霉素抗瘤譜廣，療效(xiao)高，主(zhu)要用(yong)(yong)于(yu)對(dui)常(chang)用(yong)(yong)抗腫瘤藥耐(nai)藥的急淋(lin)或急粒(li)白血病(bing)，惡(e)性(xing)(xing)淋(lin)巴(ba)瘤等。最嚴重的毒性(xing)(xing)反應(ying)可(ke)引起心肌退行性(xing)(xing)病(bing)變(bian)和心肌間質(zhi)水腫，心臟毒性(xing)(xing)可(ke)能與阿(a)霉素生成(cheng)自由基有關(guan)，右雷佐生作為(wei)化(hua)學(xue)保護劑可(ke)預防(fang)心臟毒性(xing)(xing)的發生。

3．柔(rou)紅霉素 作(zuo)用與阿(a)霉素相同，也是嵌入DNA分子中。兼有抗(kang)菌、抗(kang)病毒、抑制免疫的作(zuo)用。主要用于急淋或急粒白血病，但緩解期短(duan)。主要毒性反應為骨(gu)髓抑制、消(xiao)化道反應和心臟毒性等。

四(si)、抑制蛋白(bai)質(zhi)合成與(yu)功能的藥物

（一）微管蛋白活性抑制藥

1．長(chang)(chang)春(chun)(chun)堿(jian)(jian)類  長(chang)(chang)春(chun)(chun)堿(jian)(jian)（VLB）及長(chang)(chang)春(chun)(chun)新(xin)堿(jian)(jian)（VCR）為夾竹桃(tao)科(ke)長(chang)(chang)春(chun)(chun)花植物(wu)(wu)(wu)所含的生(sheng)物(wu)(wu)(wu)堿(jian)(jian)。其作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)機制(zhi)為與微管(guan)蛋白(bai)結合，抑制(zhi)微管(guan)聚合，從而(er)使紡錘絲不能形成(cheng)(cheng)，細胞有絲分(fen)裂(lie)停止于中期(qi)。屬周(zhou)(zhou)期(qi)特異性(xing)(xing)藥物(wu)(wu)(wu)，主要(yao)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)于M期(qi)細胞。此外，此類藥物(wu)(wu)(wu)還干擾蛋白(bai)質合成(cheng)(cheng)和(he)RNA多聚酶，對(dui)(dui)G1期(qi)細胞也有作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。VLB主要(yao)用(yong)(yong)于治療急性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病、惡性(xing)(xing)淋巴(ba)瘤及絨毛膜上(shang)皮癌。VCR對(dui)(dui)兒(er)童(tong)急性(xing)(xing)淋巴(ba)細胞白(bai)血(xue)病療效好、起效快、長(chang)(chang)與潑尼松合用(yong)(yong)做誘(you)導緩解(jie)藥。長(chang)(chang)春(chun)(chun)堿(jian)(jian)類毒(du)性(xing)(xing)反(fan)應主要(yao)包括骨髓抑制(zhi)、神經毒(du)性(xing)(xing)、消化道反(fan)應、脫發及注射局部刺激等。VCR對(dui)(dui)外周(zhou)(zhou)神經系統(tong)毒(du)性(xing)(xing)較大。

2．紫(zi)杉(shan)醇類(lei)  紫(zi)杉(shan)醇（paclitaxel，taxol）是(shi)從(cong)短(duan)葉紫(zi)杉(shan)及紅(hong)豆杉(shan)植物的(de)樹(shu)皮中提(ti)取的(de)有(you)效成(cheng)分。紫(zi)杉(shan)特(te)爾（taxotere， docetaxel）是(shi)由(you)植物Taxus baccata針葉中提(ti)取巴卡(ka)丁（baccatin）并經半合成(cheng)改造而成(cheng)，其基(ji)本結構和(he)紫(zi)杉(shan)醇相似，但(dan)來(lai)源較(jiao)(jiao)易，水溶性(xing)較(jiao)(jiao)好。由(you)于紫(zi)杉(shan)醇類(lei)獨特(te)的(de)作用機制(zhi)和(he)對耐藥(yao)細(xi)胞也有(you)效，是(shi)今年來(lai)受到廣(guang)泛重視的(de)抗腫瘤(liu)新(xin)藥(yao)。紫(zi)杉(shan)醇類(lei)是(shi)較(jiao)(jiao)強(qiang)的(de)有(you)絲分裂抑制(zhi)藥(yao)，通過(guo)促進微(wei)管(guan)(guan)蛋白(bai)裝(zhuang)配成(cheng)微(wei)管(guan)(guan)，抑制(zhi)微(wei)管(guan)(guan)解聚，導致微(wei)管(guan)(guan)束排列(lie)異常而阻止紡錘體地形(xing)成(cheng)，使細(xi)胞停止于G2期及M期。對乳腺癌(ai)、卵(luan)巢癌(ai)、惡性(xing)黑色素瘤(liu)等有(you)顯(xian)著療效。紫(zi)杉(shan)醇的(de)不(bu)良(liang)反應(ying)主要包括骨髓抑制(zhi)、神經毒性(xing)、心(xin)臟毒性(xing)和(he)過(guo)敏反應(ying)。紫(zi)杉(shan)醇的(de)過(guo)敏反應(ying)可能與賦性(xing)劑聚氧乙基(ji)蓖麻油有(you)關。紫(zi)杉(shan)特(te)爾不(bu)良(liang)反應(ying)相對較(jiao)(jiao)少。

（二）干擾核蛋白體功能的藥物(wu)

三尖(jian)杉生物堿(jian)類(lei)  主要是三尖(jian)杉酯(zhi)堿(jian)和高三尖(jian)杉酯(zhi)堿(jian)，從三尖(jian)杉屬(shu)植物的枝、葉和樹皮中提取的生物堿(jian)。可抑(yi)制(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)合成的起始階段，并使核蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)體分解(jie)，釋(shi)出新生肽鏈，但(dan)對mRNA或(huo)tRNA與核蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)(bai)體的結合無(wu)抑(yi)制(zhi)作用(yong)。屬(shu)細胞(bao)(bao)周期非特異(yi)性(xing)藥物，對S期細胞(bao)(bao)作用(yong)明顯。對急(ji)性(xing)淋巴細胞(bao)(bao)性(xing)白(bai)(bai)(bai)(bai)血(xue)病(bing)療(liao)效(xiao)好，也可用(yong)于急(ji)性(xing)單核細胞(bao)(bao)白(bai)(bai)(bai)(bai)血(xue)病(bing)及慢性(xing)粒細胞(bao)(bao)白(bai)(bai)(bai)(bai)血(xue)病(bing)、惡(e)性(xing)淋巴瘤的治療(liao)。不良反應包括骨(gu)髓(sui)抑(yi)制(zhi)、消化道反應、脫發等(deng)，偶有心臟毒(du)性(xing)等(deng)。

（三）影(ying)響氨基酸供應的藥物

L-門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)酶(mei)  L-門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)是(shi)重要的(de)氨(an)基酸(suan)，某些腫瘤細(xi)(xi)胞不能(neng)自(zi)己合成(cheng)，需從細(xi)(xi)胞外攝取。L-門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)酶(mei)可將(jiang)血(xue)清門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)水解而(er)使細(xi)(xi)胞內(nei)缺乏門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)供應(ying)(ying)，生長受到抑制。而(er)正常細(xi)(xi)胞能(neng)合成(cheng)門(men)(men)冬(dong)(dong)(dong)酰胺(an)(an)，受影響較小。主(zhu)要用于急性淋巴(ba)細(xi)(xi)胞白血(xue)病。常見的(de)不良反應(ying)(ying)有消化(hua)道反應(ying)(ying)等，偶見過敏反應(ying)(ying)，應(ying)(ying)作皮試。

第三節  細胞毒類抗腫瘤藥的存(cun)在(zai)問題和(he)應用(yong)原則(ze)

一、毒性反應

目(mu)前臨床(chuang)使(shi)用(yong)(yong)的細(xi)胞(bao)毒抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)藥(yao)物對腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)和正常細(xi)胞(bao)尚缺乏理(li)想的選(xuan)擇作用(yong)(yong)，即(ji)藥(yao)物在(zai)殺傷惡性(xing)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)的同時(shi)，對某(mou)些正常的組織也有一定(ding)程度的損壞，毒性(xing)反應成(cheng)為(wei)化療時(shi)使(shi)用(yong)(yong)劑量受到限制的關鍵因素，同時(shi)亦影(ying)響了患(huan)者的生命質量。

抗(kang)腫瘤藥物(wu)的(de)(de)毒(du)(du)(du)性反(fan)應(ying)可分為近期(qi)(qi)毒(du)(du)(du)性和(he)遠期(qi)(qi)毒(du)(du)(du)性兩種。近期(qi)(qi)毒(du)(du)(du)性又(you)可分為共有的(de)(de)毒(du)(du)(du)性反(fan)應(ying)和(he)特有的(de)(de)毒(du)(du)(du)性反(fan)應(ying)，前者(zhe)出現(xian)較早，大(da)多(duo)發(fa)(fa)(fa)生(sheng)于增殖迅速的(de)(de)組織，如骨髓。消化道和(he)毛囊(nang)等；后(hou)者(zhe)發(fa)(fa)(fa)生(sheng)較晚，常常發(fa)(fa)(fa)生(sheng)于長期(qi)(qi)大(da)量(liang)用(yong)藥后(hou)，可累及心，腎(shen)，肝等重(zhong)要器官。遠期(qi)(qi)毒(du)(du)(du)性主要見于長期(qi)(qi)生(sheng)存的(de)(de)患者(zhe)，包括第(di)二原發(fa)(fa)(fa)惡性腫瘤，不育和(he)致畸(ji)。

二、耐藥性

腫(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)對抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)是(shi)(shi)化療失敗的(de)(de)(de)重要原因(yin)。有些(xie)腫(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)對某(mou)些(xie)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)具天然耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)（natural resistance）,即(ji)有對藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)一(yi)開(kai)始就有不(bu)(bu)敏(min)(min)感(gan)(gan)(gan)現(xian)(xian)象，如處于非增殖的(de)(de)(de)G0 期腫(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)一(yi)般(ban)對多(duo)數抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)不(bu)(bu)敏(min)(min)感(gan)(gan)(gan)。亦有的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)對于原來敏(min)(min)感(gan)(gan)(gan)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，治療一(yi)段時間后才產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)不(bu)(bu)敏(min)(min)感(gan)(gan)(gan)現(xian)(xian)象，稱(cheng)之為(wei)獲(huo)得性(xing)耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)（acquired resistance）。其(qi)中表現(xian)(xian)最突(tu)出(chu)，最常見的(de)(de)(de)耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)（multidrug resistance, MDR）或稱(cheng)多(duo)向耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)（pleiotropic drug resistance）,即(ji)腫(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)在接觸一(yi)種抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)(yao)后，產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)了對多(duo)種結(jie)構不(bu)(bu)同，作用(yong)機制各異(yi)的(de)(de)(de)其(qi)他抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)。多(duo)藥(yao)(yao)(yao)耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)共同特點是(shi)(shi)：一(yi)般(ban)為(wei)親脂(zhi)性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，分子(zi)量在300—900kD之間；藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)進入細(xi)胞(bao)(bao)是(shi)(shi)通(tong)過(guo)被(bei)動擴(kuo)散；藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)在耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)細(xi)胞(bao)(bao)中的(de)(de)(de)積聚比敏(min)(min)感(gan)(gan)(gan)細(xi)胞(bao)(bao)少(shao)，結(jie)果細(xi)胞(bao)(bao)內的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)濃度不(bu)(bu)足以產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)細(xi)胞(bao)(bao)毒作用(yong)；耐(nai)(nai)(nai)藥(yao)(yao)(yao)細(xi)胞(bao)(bao)膜(mo)上多(duo)出(chu)現(xian)(xian)一(yi)種稱(cheng)為(wei)p-糖蛋(dan)白（P-glucoprotein, P-gp）的(de)(de)(de)跨膜(mo)蛋(dan)白。

耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)的(de)(de)產生(sheng)(sheng)的(de)(de)原(yuan)因(yin)(yin)十分復雜(za)，不同(tong)(tong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)其(qi)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)機(ji)(ji)(ji)制(zhi)不同(tong)(tong)，同(tong)(tong)一(yi)種(zhong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)存在(zai)著(zhu)多(duo)(duo)種(zhong)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)機(ji)(ji)(ji)制(zhi)。耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)的(de)(de)遺傳學基(ji)礎(chu)業已證明，腫瘤(liu)細胞在(zai)增(zeng)殖過程中有(you)較固定的(de)(de)突變率，每(mei)次突變均可導致耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)瘤(liu)株的(de)(de)出現。因(yin)(yin)此，分裂次數愈多(duo)(duo)（亦(yi)即腫瘤(liu)越大(da)），耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)瘤(liu)株出現的(de)(de)機(ji)(ji)(ji)會愈大(da)。耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)生(sheng)(sheng)化機(ji)(ji)(ji)制(zhi)可有(you)多(duo)(duo)個(ge)方(fang)面(mian)，例如腫瘤(liu)細胞內(nei)活性(xing)(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)減少（攝取減少，活化減低(di)，滅活增(zeng)加和外(wai)排增(zeng)加），藥(yao)(yao)(yao)物(wu)作用的(de)(de)受體或靶酶改變，利用更多(duo)(duo)的(de)(de)替(ti)代(dai)代(dai)謝(xie)途徑和腫瘤(liu)細胞的(de)(de)DNA修復增(zeng)加等。多(duo)(duo)藥(yao)(yao)(yao)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)的(de)(de)產生(sheng)(sheng)與(yu)多(duo)(duo)藥(yao)(yao)(yao)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)基(ji)因(yin)(yin)MDR1過度(du)表達P-糖(tang)(tang)蛋白有(you)關，P-糖(tang)(tang)蛋白起(qi)到依賴ATP介導藥(yao)(yao)(yao)物(wu)外(wai)排泵作用，降低(di)細胞內(nei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)濃度(du)。此外(wai)，多(duo)(duo)藥(yao)(yao)(yao)抗(kang)性(xing)(xing)相關蛋白MRP亦(yi)起(qi)重要(yao)作用。

三、應用原則

     近半個世紀(ji)以來，腫瘤內科(ke)學不斷進步促進了腫瘤的(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)向綜和(he)(he)治(zhi)療(liao)(liao)或稱為多手段治(zhi)療(liao)(liao)方向發展，即(ji)根據病人的(de)(de)機體狀況(kuang)，腫瘤的(de)(de)病理類(lei)型，侵犯(fan)范圍（分期）和(he)(he)發展趨向，合(he)理地，有(you)計劃(hua)地化(hua)療(liao)(liao)藥(yao)物聯合(he)應(ying)用現有(you)的(de)(de)其(qi)他治(zhi)療(liao)(liao)手段（如免疫治(zhi)療(liao)(liao)），以期較大(da)幅度地提高腫瘤治(zhi)愈率和(he)(he)改(gai)善病人的(de)(de)生(sheng)活質量。臨床化(hua)療(liao)(liao)時一般(ban)主張(zhang)2-3種藥(yao)物聯合(he)應(ying)用以增加療(liao)(liao)效，減少毒性反應(ying)和(he)(he)耐(nai)藥(yao)性產生(sheng)，主要(yao)原則(ze)如下：

（一）從細胞增(zeng)殖動(dong)力學考(kao)慮(lv)

1．招募作用  即(ji)設計細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)非(fei)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)藥(yao)(yao)物和細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)藥(yao)(yao)物的(de)(de)序貫應(ying)用方(fang)法(fa)，招募更多G0期(qi)(qi)(qi)(qi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)進(jin)入增殖周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)，以增加腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)(bao)殺(sha)(sha)滅(mie)數量。其策略是：1對(dui)增長(chang)緩慢（GF不(bu)高(gao)）的(de)(de)實體瘤，可先用細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)非(fei)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)藥(yao)(yao)物殺(sha)(sha)滅(mie)增殖期(qi)(qi)(qi)(qi)及部分G0期(qi)(qi)(qi)(qi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，使(shi)瘤體縮小(xiao)而(er)招募G0期(qi)(qi)(qi)(qi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)進(jin)入增殖周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)，繼(ji)而(er)用胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)的(de)(de)藥(yao)(yao)物殺(sha)(sha)滅(mie)之；2對(dui)增長(chang)快(GF較高(gao))的(de)(de)腫瘤如(ru)急性(xing)白血病等，宜(yi)先用細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)藥(yao)(yao)物（作用于(yu)S期(qi)(qi)(qi)(qi)或M期(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)物），使(shi)大量處于(yu)增殖周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)的(de)(de)腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)(bao)被(bei)殺(sha)(sha)滅(mie)，以后再用胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)非(fei)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)藥(yao)(yao)物殺(sha)(sha)傷其他各時(shi)相的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，待(dai)G0期(qi)(qi)(qi)(qi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)進(jin)入細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周(zhou)期(qi)(qi)(qi)(qi)時(shi)，再重復上述療法(fa)。

2．同(tong)步(bu)化作用(yong)(yong)  即先用(yong)(yong)細(xi)胞(bao)(bao)周期(qi)(qi)特異性藥(yao)物(wu)將腫瘤細(xi)胞(bao)(bao)阻滯于某時相(xiang)（如G1期(qi)(qi)），待(dai)藥(yao)物(wu)作用(yong)(yong)消失后，腫瘤細(xi)胞(bao)(bao)即同(tong)步(bu)進入下(xia)一(yi)時相(xiang)，再用(yong)(yong)作用(yong)(yong)于后一(yi)時相(xiang)的藥(yao)物(wu)。

（二）從藥物作用機制(zhi)考慮

聯合應用(yong)(yong)作用(yong)(yong)于不同生化環節的(de)抗腫(zhong)瘤藥物，可使療(liao)效提高。用(yong)(yong)兩(liang)種藥物同時(shi)作用(yong)(yong)于一(yi)個線性(xing)代謝過程前后兩(liang)種不同靶點的(de)序貫抑(yi)制如聯合應用(yong)(yong)甲氨(an)蝶呤(ling)和巰嘌呤(ling)等。

（三(san)）從藥物(wu)毒性(xing)考慮

1．減少(shao)毒性(xing)的(de)重疊，如大多數抗腫瘤藥物有抑制(zhi)骨(gu)髓作用(yong)，而(er)潑尼松和(he)bleomycin等無明顯(xian)抑制(zhi)骨(gu)髓作用(yong)，將它們與其他藥物合用(yong)，以(yi)提(ti)高療效并(bing)減少(shao)骨(gu)髓的(de)毒性(xing)發生。

2．降(jiang)低(di)藥物的毒(du)性(xing)，如用美(mei)司鈉可(ke)預防環磷酰胺引起的出血性(xing)膀胱炎，用calciumleucovorin減輕methotrexate的骨(gu)髓毒(du)性(xing)。

（四）從藥(yao)物的抗(kang)癌譜考慮

胃腸道癌選(xuan)用(yong)氟尿嘧(mi)啶，環磷(lin)酰胺，絲裂霉素，羥(qian)基脲(niao)(niao)等；鱗癌宜用(yong)博來霉素，甲氨蝶(die)呤等；肉(rou)瘤(liu)選(xuan)用(yong)環磷(lin)酰胺，順(shun)鉑，多(duo)柔比星(xing)等；骨肉(rou)瘤(liu)以多(duo)柔比星(xing)及大(da)劑(ji)量甲氨蝶(die)呤加救援劑(ji)亞葉酸鈣為好等；腦的原發或轉(zhuan)移(yi)瘤(liu)首選(xuan)亞硝脲(niao)(niao)類，亦可用(yong)羥(qian)基脲(niao)(niao)等。

第四節  非細胞(bao)毒類(lei)抗腫瘤藥

一、調節(jie)體內激素平衡(heng)的藥物

某些腫(zhong)瘤如乳腺(xian)癌、前列腺(xian)癌、甲狀(zhuang)腺(xian)癌、宮頸癌、卵巢癌和睪(gao)丸腫(zhong)瘤與相應(ying)的激素(su)失(shi)調有關(guan)。因此(ci)，應(ying)用某些激素(su)或其拮抗藥(yao)(yao)來(lai)改變激素(su)平衡失(shi)調狀(zhuang)態，以抑制這些激素(su)依賴腫(zhong)瘤的生長。嚴格來(lai)講(jiang)，這些藥(yao)(yao)物(wu)不(bu)屬于化療藥(yao)(yao)物(wu)，雖然沒(mei)有細胞毒類抗腫(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)的骨髓(sui)抑制等毒性反應(ying)，但(dan)因激素(su)作用廣泛，使用不(bu)當也會造成其他不(bu)良反應(ying)。

（一）雌(ci)(ci)激(ji)素類  雌(ci)(ci)激(ji)素通過抑制下丘(qiu)腦、垂體作用(yong)。減少(shao)雄激(ji)素的(de)分泌，并直(zhi)接(jie)對抗(kang)雄激(ji)素。用(yong)于治療前列腺癌，也可用(yong)于絕經期(qi)乳(ru)腺癌廣泛轉(zhuan)移者(zhe)。常用(yong)的(de)藥物有己烯雌(ci)(ci)酚等(deng)。

（二(er)）雄激(ji)素(su)(su)(su)類 雄激(ji)素(su)(su)(su)通(tong)過對(dui)(dui)抗(kang)雌激(ji)素(su)(su)(su)作用(yong)，抑(yi)制(zhi)垂體促卵泡激(ji)素(su)(su)(su)的(de)分泌，對(dui)(dui)抗(kang)催乳素(su)(su)(su)的(de)乳腺(xian)刺(ci)激(ji)作用(yong)，從而抑(yi)制(zhi)腫瘤的(de)生長。用(yong)于治療晚期乳腺(xian)癌(ai)或(huo)乳腺(xian)癌(ai)有骨轉移者。常用(yong)的(de)藥(yao)物有丙酸(suan)睪(gao)酮(tong)(tong)、二(er)甲基睪(gao)酮(tong)(tong)及氟羥睪(gao)酮(tong)(tong)。

（三）腎(shen)上(shang)腺皮質激(ji)素(su)  糖皮質激(ji)素(su)能(neng)(neng)作用于淋(lin)巴(ba)組(zu)織，使淋(lin)巴(ba)細胞溶解(jie)發(fa)揮(hui)作用。對急性(xing)淋(lin)巴(ba)細胞白血病和(he)惡(e)性(xing)淋(lin)巴(ba)瘤(liu)療效較好。常(chang)與其他(ta)抗腫瘤(liu)藥(yao)合用，治療霍奇金及非霍奇金淋(lin)巴(ba)瘤(liu)。對其他(ta)惡(e)性(xing)腫瘤(liu)無效，而且可(ke)能(neng)(neng)因抑(yi)制機體免疫(yi)功能(neng)(neng)而助長惡(e)性(xing)腫瘤(liu)的擴展。僅在惡(e)性(xing)腫瘤(liu)引起發(fa)燒不(bu)退、毒(du)血癥狀(zhuang)明顯時(shi)，可(ke)少量(liang)短期應用以改善癥狀(zhuang)。常(chang)用潑尼松(song)、地(di)塞(sai)米松(song)等。

（四）他莫(mo)替(ti)芬（tamoxifen, TAM, 三苯氧胺） 為雌(ci)激(ji)(ji)(ji)素受體(ti)的激(ji)(ji)(ji)動劑，能和雌(ci)激(ji)(ji)(ji)素競(jing)爭受體(ti)，抑制雌(ci)激(ji)(ji)(ji)素依賴性腫瘤細(xi)胞的生長(chang)，用于(yu)治療乳腺癌，雌(ci)激(ji)(ji)(ji)素受體(ti)陽性患者療效較好。

（五）戈舍(she)瑞林(lin)、亮丙瑞林(lin)  適用于激素(su)治療的(de)前列腺(xian)(xian)癌和絕經前雌激素(su)受體陽性的(de)乳腺(xian)(xian)癌。 

（六）氟他(ta)胺(an)  抑制(zhi)雄激素依賴(lai)性前列腺癌的生長。

（七）來曲(qu)唑、阿(a)那曲(qu)唑、氨魯(lu)米特  芳香(xiang)化酶抑制劑，用(yong)于絕經后晚期乳腺癌的輔助治療。 

二、單克隆(long)抗體

（一）曲妥珠單抗（trastuzumab，herceptin） 主要用于治療Her-2過(guo)度(du)表(biao)達的乳(ru)腺癌，可(ke)單藥治療或與紫杉醇聯合應(ying)用。

（二）利妥昔單抗（rituximab，美羅華(hua)） 主要用于治療復發或化療耐藥的B淋(lin)巴細胞型非霍(huo)奇金(jin)淋(lin)巴瘤。

三、信號轉導抑(yi)制劑

（一）伊馬替(ti)尼(ni)（imatinib，glivec，格列衛） 主要用于(yu)治療ph（＋）的慢粒和(he)c-KIT陽性(xing)的胃腸(chang)間質瘤。

（二）吉非替尼（gefitinib，irresa，易(yi)瑞沙）主要用于鉑類抗腫瘤藥治(zhi)療失敗后的晚期非小細胞肺癌。

四(si)、細胞分化誘(you)導(dao)劑

全反式維(wei)甲(jia)酸（ATRA） 在臨床治療急性(xing)早幼粒細胞白血(xue)病(bing)（APL）方面能(neng)獲得較好療效。

五、細(xi)胞凋(diao)亡誘導劑

三氧化二紳  主要用于(yu)治療急(ji)性早幼粒細胞白血(xue)病。

六、新生(sheng)血管生(sheng)成抑制劑

（一(yi)）血管抑素(su)  在臨(lin)床聯(lian)合(he)化(hua)療可使非(fei)小細胞(bao)肺癌(ai)的生(sheng)存率提高一(yi)倍。

（二）Avastin  在臨床治療轉移性結腸癌中有較好療效。
的藥物
核酸是一切生物體的重要生命物質，它控制著蛋白質的合成。核酸的基本結構單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤類前體及其合成物，所以這一類型作用的藥物又可分為①阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等。②抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶吟等。④抑制 DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲。
2. 直接破壞 DNA并阻止其復制的藥物
有烷化劑、絲裂霉素 C、博來霉素等。
3.干擾轉錄過程阻止 RNA合成的藥物
有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環類的柔紅霉素、阿霉素等。
4.影響蛋白質合成的藥物
可分為①影響紡錘絲的形成 紡錘絲是一種微管結構，由微管蛋白的亞單位聚合而成。長春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物。②干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉醋堿。②干擾氨基酸供應的藥物 如L—門冬酰胺酶。
5. 影響激素平衡發揮抗癌作用的藥物
有腎上腺皮質激素、雄激素、雌激素等。
49.1.2 對細胞增殖動力學的影響
腫瘤細胞主要由增殖細胞群和非增殖細胞群組成，前者可不斷按指數分裂增殖，這部分細胞在腫瘤全部細胞群的比例稱為生長比率(growth fraction,GF)。增長迅速的腫瘤(如急性白血病等) GF值較大，接近 l，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤(如多數實體瘤)， GF值較小，0.5~0.01，對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。
49.1.2.1 周期非特異性藥物( cell cycle non—specific drug)
主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑。它們對小鼠骨髓干細胞和淋巴腫瘤細胞的量效曲線都呈指數性,其中氮芥和絲裂霉素選擇性低，而大多數其他烷化劑選擇性較高.
49.1.2.2 周期特異性藥物(cell cycle specific drugs)
僅對增(zeng)殖周(zhou)期(qi)(qi)中(zhong)的(de)(de)某一期(qi)(qi)有較強(qiang)的(de)(de)作用(yong)，如抑制核(he)酸合成(cheng)的(de)(de)藥對S期(qi)(qi)作用(yong)顯著；長春堿等作用(yong)于M期(qi)(qi)。這類藥物對骨髓(sui)及瘤細(xi)胞(bao)的(de)(de)量(liang)(liang)效(xiao)曲線也隨劑量(liang)(liang)增(zeng)大而(er)下(xia)降(jiang)，但達到(dao)一定劑量(liang)(liang)時(shi)即向水(shui)平方向轉折，成(cheng)為一個坪，即再(zai)增(zeng)加劑量(liang)(liang)，不再(zai)有更(geng)多的(de)(de)細(xi)胞(bao)被殺死.

49.2 常用的抗腫瘤藥物
49.2.1 影響核酸生物合成的藥物
又稱抗代謝藥，是模擬正常代謝物質，如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學結構所合成的類似物，與有關代謝物質發生特異性的拮抗作用，從而干擾核酸，尤其是 DNA的生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖。它們是細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。
49.2.1.1 5-氟尿嘧啶
5—氟尿嘧啶(5— fluorouracil，5—FU)是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍化物，是抗嘧啶藥。
藥理作用
在細胞內轉變為5—氟尿嘧啶脫氧核營酸( 5F—dUMP)而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸( dUMP)甲基化為。脫氧胸苷酸(dTMP)，從而影響 DNA的合成。另外，5—FU在體內轉化為5—氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后，也能摻入RNA中干擾蛋白質合成,故對其他各期細胞也有作用。
體內過程
口服吸收不規則.常靜脈給藥。分布于全身體液，腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內。由肝代謝滅活，變為 C02和尿素分別由肺和尿排出。
不良反應
主要為胃腸道反應，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。
臨床應用
對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
49.2.1.2 6-巰基嘿呤
6-巰基嘿呤(6-mercaptopurine，6—MP)是腺嘿呤6位上的一NH2被一SH所取代的衍化物,為抗嘿呤藥。
藥理作用
在體內先經酶催化變成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘿呤代謝、阻礙核酸合成，對S期細胞及其他期細胞有效。腫瘤細胞對6-MP可產生耐藥性，因耐藥細胞中6—MP不易轉變成硫代肌苷酸或產生后迅速降解之故。
體內過程
口服吸收良好。分布到各組織，部分在肝內經黃嘿呤氧化酶催化為無效的硫尿酸(6－thiouric acid)與原形物一起由尿排泄。靜脈注射的 t1/2約為90分鐘。抗痛風藥別嘿呤醇可干擾6—MP變為硫尿酸，故能增強6-MP的抗腫瘤作用及毒性,合用時應注意減量。
不良反應
多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數病人可出現黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸癥。
臨床應用
對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起效慢，多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌有一定療效。
49.2.1.3 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,amethopterin)，化學結構與葉酸相
似，是抗葉酸藥。
藥理作用
甲氨蝶呤對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使5,10—甲撐四氫葉酸不足，脫氧胸苦酸(dTMP)合成受阻，影響 DNA合成, MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因為嘌呤環上的第2和第8碳原子是由 FH4攜帶的一碳基團所供給，故能干擾 RNA和蛋白質的合成。
體內過程
口服吸收良好。l小時內血中濃度達峰值，3~7小時后已不能測到。與血漿蛋白結合串為50％； t1/2約2小時。由尿中排出的原形約50％；少量通過膽道從糞排出。 MTX不易透過血腦屏障。
臨床應用
用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。甲酰四氫葉酸能桔抗 MTX治療中的毒性反應，現主張先用很大劑量 MTX(3~5~25g／m2)，以后再用甲酰四氫葉酸作為救援劑，以保護骨髓正常細胞，對成骨肉瘤等有良效。近年發現癌細胞可對 MTX產生耐藥性，主要是基因擴增產生更多二氫葉酸還原酶
所致，也與 MTX進入細胞減少等有關。
不良反應
不良反應 較多。可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白細胞、血小板減少以至全血象下降。也有脫發、皮炎等。孕婦可致畸胎、死胎。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。
49.2.1.4 阿糖胞苷
藥理作用
阿糖胞苷在體內經脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可以摻入DNA中干擾其復制使細胞死亡。S期細胞對之最敏感屬周期特異性藥物。
臨床應用
治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。對實體瘤單獨應用療效不滿意。
不良反應
對骨髓的抑制可引起白細胞及血小板減少。久用后胃腸道反應明顯。對肝功能有一定影響，出現轉氨酶升高。
49.2.1.5 羥基脲(hydroxycarbamide，hydroxyurea,HU)
藥理作用
羥基脲能抑制核苷管酸還原酶，阻止胞苷酸轉變為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。
體內過程
口服吸收很快，l小時血藥濃度達峰值，6小時消失。能透過紅細胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄臨床應用
對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于急性變者。對轉移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。—同藥后可使瘤細胞集中于G1期，故常作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放哼的敏感性，。
不良反應
主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應。可致畸胎，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。
49.2.2 直接破壞 DNA井阻止其復制的藥物
49.2.2.1 烷化劑
它們具有活潑的烷化基團，能與細胞中 DNA或蛋白質中的氨基、巰基、羥基和羧基和磷酸基等起作用，常可形成交叉聯結或引起脫嘿呤作用、使 DNA鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿配對錯碼，造成 DNA結構和功能的損害。重者可致細胞死亡。
49.2.2.1.1 氮芥(chlorethamine， nitrogen mustard， mechlorethamine， HN2)
氮芥是最早應用的烷化劑，選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而短暫(數分鐘)，但對骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療，以及區域動脈內給藥或半身化療(壓迫主動脈阻斷下身循環)，治療頭頸部等腫瘤，以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少毒性反應。可有惡心、嘔吐、眩暈、聽力減退、脫發、黃疸、月經失調和皮疹等不良反應。
49.2.2.1.2 環磷酰胺
環磷酰胺(cyclophosphamide，endoxan，tytoxan， CTX)為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物．
藥理作用
環磷酰胺在體外無活性，在體內經肝細胞色素 P—450氧化、裂環生成中間產物醛磷(aldophosphamide),它在腫瘤細胞內，分解出有強效的磷酰胺氮芥( phosphamide mustard)，才與 DNA發生烷化，形成交叉聯結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。環磷酰胺抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。
體內過程
口服吸收良好， l小時后血中藥物達峰濃度，17％~31％的藥物以原形由糞排出。30％以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6~8mg／kg后，血漿 t1/2約為6。5小時。在肝及肝癌組織中分布較多。
不良反應
環磷酰胺可口服或注射；嘔吐、惡心反應較輕，靜脈注射大劑量時仍多見；脫發發生率較其他烷化劑為高約30％~60％，多發生于服藥3~4周后；抑制骨髓，對粒細胞的影響更明顯;對膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影響肝功能，導致黃疸；還致凝血酶原減少；久用可致閉經或精子減少。
49.2.2.1.3 噻替派( thio—tepa， triethylene thiophosphdramide，TSPA)
噻替派結構中含三個乙撐亞胺基，能形成有活性的碳翁離子與細胞內 DNA的堿基結合，影響瘤細胞的分裂。其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等，對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少，但較氮芥輕。胃腸道反應少見,局部刺激小，可作靜脈注射、肌內注射及動脈內給藥與胸(腹)腔內繪藥。
49.2.2.1.4 白消安 (busulfan,馬利蘭 ,myleran)
白消安屬磺酸酯類，在體內解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成；對慢性粒細胞白血病療效顯著(緩解率80％一90％)。劑量提高可抑制全血象。對慢性粒細胞白血病急性病變及急性白血病無效。對其他腫瘤療效不明顯。口服吸收良好。靜脈注射后2—3分鐘內90％藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應少，對骨髓有抑制作用。久用可致閉經或塞丸萎縮，偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴重反應。
49.2.2.2. 抗生素類
49.2.2.2.1 絲裂霉素 C( mitomycin C．MMC)
藥理作用
絲裂霉素 C化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與 DN A的雙鏈交叉聯結。可抑制 DNA復制，也能使部分 DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。注射后迅速由血漿消失，經腎排泄。
不良反應
骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯，也常有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。注射局部刺激性較大。偶見心臟毒性。
臨床應用
抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。
49.2.2.2.2 博來霉素 (平陽霉素， bleomycin，BLM)
藥理作用
能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使 DNA單鏈斷裂，阻止 DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于Gs及 M期,并延緩 S／G2邊界期及 G2期時間。
體內過程
給藥后廣泛分布到各組織，以肺及鱗癌較多，在該處不易被滅活，而其他組織的水解酶能使之迅速滅活。肉瘤使其滅活較癌瘤者快。主要由腎排泄。
不良反應
對骨髓和免疫的抑制及胃腸道反應均不嚴重；約有 l／3患者用藥后可有發熱、脫發等。少數患者可有皮膚色素沉著。最嚴重是肺纖維化，與劑量有關。
臨床應用
主要用于鱗狀上皮癌(頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等)。與 DDP及 VLB合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯合治療。
49.2.2.2.3 順鉑及卡鉑 (順氯氨鉑，cisplatin，DDP)
藥理作用
順鉑先將所含之氯解離，然后與 DN A上的核堿鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成 DNA單鏈內兩點的交叉聯結，也可能形成雙鏈間的交叉聯結，從而破壞 DNA的結構和功能。對 RNA和蛋白質合成的抑制作用較弱。屬周期非待異性藥物。
臨床應用
順鉑抗瘤譜廣。對睪丸腫瘤與 BLM及 VLB聯合化療，可以根治；對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
不良反應
腎毒性，嘔吐、惡心的發生率較高。還能致聽力減退及神經癥狀。
卡鉑(carboplatin)的抗癌作用與順鉑相似，但其不良反應不同，主要是骨髓抑制。新的鉑類抗腫瘤藥草酸鉑(oxaliplatin)具有高效和低毒的特點，目前正在進行臨床試用中。
49.2.3 干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物
49.2.3.1 放線菌素 D(dactinomycin，更生霉素, DACT)。
藥理作用
放線菌素 D能嵌入到 DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G—C)堿基對之間，與 DNA結合成復合體，阻礙 RNA多聚酶的功能，阻止 RNA特別是 mRNA的合成，從而妨礙蛋白質合成而抑制腫瘤細胞生長。屬周期非特異性藥物，但對 G1期作用較強,且可阻止 G1向S期的轉變.
體內過程
口服療效差。靜脈注射后2分鐘內迅速分布到組織內。肝，腎中藥物濃度較高。24小時內，有10％~20％由尿中排出，50%~90％由膽汁排泄。
臨床應用
抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞溶、橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤等的療效較好.
不良反應
惡心、嘔吐、口腔炎常見 .骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現全血細胞減少。有局部刺激作用，可致疼痛和脈管炎。還致脫發、皮炎、畸胎等.
49.2.3.2 阿霉素(doxorubicin， adriamycin，ADM)
藥理作用
阿霉素能嵌入 DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制 RNA合成，也阻 DNA復制。屬周期非特異性藥物臨床應用
臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯合化療。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。
不良反應
有骨髓抑制及口腔炎，尤應注意其心臟毒性，早期可出現各種心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應將總量限制在550mg／m2以下。
49.2.4 影響蛋白質合成的藥物
49.2.4.1 長春堿類
主要有長春堿(vinblastin，VLB)及長春新堿(vincristin，VCR)，
藥理作用
可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用， VLB較 VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于 M期的藥。
臨床應用
VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞自血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。
不良反應
VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發、惡心等。偶有外周神經癥狀。靜脈注射因刺激導致血栓性靜脈炎。 VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經癥狀，表現為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外局神經炎等。
49.2.4.2 鬼臼毒素類 鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼( Podophyllus emodii Wall)的有效成分，經改造半合成又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etopdsid， vepesid，， VP16)。鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。但 VP16則不同，它能干擾 DNA拓撲異構酶，阻止 DNA復制。VP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤類的二線治療。同類藥鬼臼噻吩甙(VM26)治腦瘤有效。不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應。
49.2.4.3 三尖杉酯堿(harringtonine)
三尖杉酯堿從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或 tRNA與核蛋白體的結合并無阻抑作用。它對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應有白細胞減少及胃腸道反應，也有心率加快、心肌缺血等。
49.2.4.4 L—門冬酰胺酶
藥理作用
L—門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。 L—門冬酰胺酶( L—asparaginase)可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。
臨床應用
主要用于急性淋巴細胞白血病，緩解率約60％，但不持久。
不良反應
常見的不良反應有胃腸道反應及精神癥狀。也可有血漿蛋白低下及出血.偶見過敏反應，應作皮試。
49.2.5 激素類
人們早巳注意到乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤及睪丸腫瘤等均與相應的激素失調有關，因此應用某些激素或其桔抗藥，改變失調狀態，可以抑制這些腫瘤生長，且無骨髓抑制等不良反應。但激素作用廣泛，使用不當，也有害。
49.2.5.1 腎上腺皮質激素
能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好，效快但短暫，且易產生耐藥性。對慢性淋巴細胞白血病除減低淋巴細胞數目外，還可緩解伴發的自身免疫性貧血。對其他癌無效，且可能因抑制免疫功能而助長癌瘤擴展。僅在癌瘤引起發熱不退、毒血癥狀明顯時可少量短期應用以改善癥狀(應合用抗癌藥及抗菌藥)。常用的有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等。
49.2.5.2 雌激素
用于前列腺瘤治療，因可抑制下丘腦及垂體，減低促間質細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質細胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質分泌雄激素；還用于絕經7年以上的乳癌而有內臟或軟組織轉移者。
49.2.5.3 雄激素
對晚期乳癌，尤其是骨轉移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在腫瘤細胞對抗乳腺促進激素(或催乳素)的促進作用，不利于乳癌生長.
49.2.5.4 他莫西芬( tamoxifen)
他莫西芬為抗雌激素藥，它可在靶組織上拮抗雌激素的作用。已證實，某些乳癌細胞的生長有賴于雌激素，且在乳癌組織上已檢出雌激素受體，故可用于治療晚期乳癌。與雄激素的療效同，但無后者的男性化副作用。
49.2.5.5 氨魯米特(氨基導眠能，aminoglutethimide)
氨(an)魯米特為催(cui)眠(mian)藥格魯米待(導眠(mian)能)的衍生物，具(ju)有(you)抑制(zhi)腎上腺皮(pi)質激素合成及阻(zu)止雄激素轉變為雌激素的作用(yong)。可(ke)用(yong)于絕經后(hou)晚期乳腺癌。

49.3 聯合應用抗腫瘤藥物的原則
根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，設計出聯合用藥方案，可以提高療效、延緩耐藥性的產生，而毒性增加不多一般原則如下。
1．根據細胞增殖動力學規律 增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或 M期的周期待異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其它各期細胞。待G0期細胞進入周期時，可重復上述療程。此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯合應用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果.
2．從抗腫瘤藥物的作用機制考慮 不同作用機制的抗腫瘤藥合用可能增強療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用.
3．從藥物的毒性考慮 多數抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少,可合用以降低毒性井提高療效。
4. 從抗瘤譜考慮 胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、環磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環磷酰胺、順鉑、阿霉素等。
5．給藥(yao)(yao)方法(fa)(fa) 一般均采用(yong)機體能耐(nai)受(shou)的最大(da)(da)劑量(liang)，特別是(shi)對病期較(jiao)早、健康狀況較(jiao)好(hao)的腫瘤病人應用(yong)環磷酰胺(an)、阿霉素、卡氮芥、甲氨(an)蝶呤等(deng)時，大(da)(da)劑量(liang)間(jian)歇用(yong)藥(yao)(yao)法(fa)(fa)往往較(jiao)小劑量(liang)連續法(fa)(fa)的效果(guo)好(hao)。因為前者殺滅(mie)瘤細胞數(shu)更(geng)多；而且間(jian)歇用(yong)藥(yao)(yao)也有利(li)于造血系(xi)統等(deng)正常組(zu)織(zhi)的修復，與補(bu)充，有利(li)于提高(gao)機體的抗(kang)瘤能力及(ji)減少耐(nai)藥(yao)(yao)性。